马来酸罗格列酮片的药理毒理

药理作用本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中，空腹血糖（FPG）和HbAlc的检测结果表明，本品可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。毒理研究动物毒性 ：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3 mg/kg/日、4 mg/kg/日和2 mg/kg/日(相当于人口服最大推荐剂量下AU的5、22和2倍)时，均发现心脏重量增加，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。遗传毒性 ：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。生殖毒性 ：本品剂量达40 mg/kg/日(约相当于人口服最大推荐剂量下AUC的116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素水平降低。在0.2 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接控制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100 mg/kg/日(分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给药3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格对照的在孕妇中进行的临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了本品的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。致癌性 ：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6 mg/kg/日(高剂量约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍)，未见致癌作用，但在1.5 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2 mg/kg/日[高剂量分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍 (雄性)和20倍(雌性)]，在0.3 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物的增生反应考虑与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。